Thelma (Geena Davis, 'Stuart Little') y Louise (Susan Sarandon, 'Pena de muerte') son dos mujeres diferentes. Mientras Thelma es una mujer atrapada en una vida gris y en un matrimonio infeliz con Darryl (Christopher McDonald), Louise trabaja fuera del hogar como camarera, la única aspiración de que su novio le pidió matrimonio.Entre los dos llegarán a tratar de vivir una escapada de una fin de semana tranquilo, sin preocupaciones, de irse a una casa de montaña. Durante el viaje por carretera con un encuentro espectacular en el que un hombre que trata de violar a Thelma termina muerto, por lo que dos amigos tienen que cambiar sus planes e ir a Mexico.The asesinato es descubierto y la policía simplemente relacionándolos con lo que pasó. Mientras tanto las mujeres son con TJ (Brad Pitt, 'Troya'), un autoestopista que acaba de robar todo el dinero, así que tienen que robar un banco para sobrevivir. Después de ser perseguido por la policía, y acorralado cerca del Gran Cañón, tomar una decisión difícil.