Después de la revolución cubana, Ernesto "Che" Guevara (Benicio Del Toro) está en el pico de su popularidad y poder. En 1964, viajó a Nueva York para dar un discurso en las Naciones Unidas, que reafirma su lucha contra el imperialismo. Cuba Che desaparece y luego reaparece de incógnito en Bolivia, donde organiza un pequeño grupo de cubanos y bolivianos para comenzar la Gran Revolución Latinoamericana.