Ethan (Tom Cruise) esperaba que se han trasladado a la salida del servicio activo de la Fuerza de Misión Imposible para un puesto de profesor; finalmente capaz de llevar una vida "normal" y dedicarse a su esposa radiante, Julia (Michelle Monaghan, 'código fuente'). Las cosas cambiarán cuando se alerta de que su compañero Lindsey (Keri Russell, 'Running Wilde'), los reclutas más brillantes del FMI, ha sido capturado en Berlín. Ethan se siente la obligación moral de ir en su ayuda, de modo que, asistido por sus fieles compañeros Luther, Zhen y el equipo de Declan se infiltra distribuidor caché Owen Davian (Philip Seymour Hoffman, 'El Maestro') para ayudarla. El equipo se las arregla para rescatar a la chica de las manos de una quincena de sus subordinados, pero es demasiado tarde: unos momentos después, un mini explota cápsula de magnesio en la cabeza de Lindsay. Davian había previsto todo. Para Ethan, es algo más que una pérdida, es un fracaso personal que tiene que recuperarse rápidamente ...